En The Quest for El Dorado, los jugadores asumen el papel de líderes de expedición que se han embarcado en la búsqueda de la legendaria tierra del oro en las densas selvas de Sudamérica.

Cada jugador forma y equipa a su propio equipo, contratando a diversos ayudantes, desde exploradores hasta científicos y aborígenes. Todos ellos tienen un objetivo en mente: llegar primero a la frontera dorada y hacerse con todas las riquezas. ¡Quien elija las mejores tácticas será recompensado!

Cada jugador comienza con un mazo de 8 cartas boca abajo (su expedición) del que robar. Comienzas cada turno con 4 cartas en la mano. Usa las cartas de expedición para moverte por la selva o contratar a más personas para tu expedición. Cada carta de tu mano solo se puede usar una vez por turno: para moverte o para comprar 1 carta nueva.

Cuando un jugador llega a una de las 3 casillas finales, se traslada a El Dorado y esto desencadena la ronda final. Los demás jugadores jugarán ahora su último turno. Una vez completada la ronda, el juego termina. Si la ronda final termina con varios jugadores llegando a El Dorado, el jugador que haya recogido más bloqueos gana el juego.​